浩瀚海洋“淘”出蓝色处方

　　慢性阻塞性肺疾病，简称慢阻肺，致死率高且尚无根治药物。

　　8年前，中国海洋大学医药学院教授郝杰杰带领研究团队启动海洋来源活性化合物研究，希望从海洋中筛选出一种候选药物来突破慢阻肺的治疗瓶颈。如今，他们从8万余个分子中“淘”出了一份蓝色处方。

　　传统海洋新药开发采用“生物采集—人工分离—体外筛选—结构改造”的线性模式，效率低下且成本高昂。面对这一瓶颈，研究团队敏锐意识到，必须改变“大海捞针”式的传统路径。于是，他们将目光投向计算机辅助药物设计，借助计算工具为药物筛选装上“导航仪”——先通过计算手段缩小候选范围，再有针对性地开展实验验证。

　　经过3年不懈努力，研究团队成功建立起以“分子—细胞—动物”多层次模型为基础的一整套药物活性筛选和验证平台，从化合物设计、活性筛选到机制验证，形成一条完整的研发链条。

　　在这过程中，他们发现了对慢性肺病治疗具有显著活性的一类海洋小分子，而用于治疗慢阻肺的候选药物LY104就来源于它们。

　　此后，研究团队基于AI技术筛选评价平台，再次对8万余个海洋和中药小分子开展系统性虚拟评估，仅用28天就完成相关筛选。

　　“传统模式同等规模筛选需要至少36个月，而新的评估效率大幅提升，直接淘汰了99.85%的无潜力分子;有效先导物命中率从人工筛选的0.12%提升至12.7%，筛选精准度提升105倍。”中国海洋大学青岛海洋生物医药研究院副院长秦冲介绍。

　　据了解，传统的“线性筛选”模式中，每一个化合物都需要经过分离纯化、细胞实验、动物验证等完整流程才能判断其价值，“逐一试错”的时间成本巨大;而AI辅助药物设计的研发路径，是在真实世界开展实验之前，先通过计算评估对所有候选分子进行“预分类”，让实验资源集中投入最有潜力的那批化合物上。“这就好比要从1万颗种子里找出最能长成参天大树的那1颗。过去，只能一颗一颗种下去等它发芽;现在可以通过观察种子的形态、密度、饱满度，先初步筛选出可能最优质的那几十颗，再集中精力精心培育。”秦冲说。

　　后续的临床前研究阶段，研究团队在国际欧亚科学院院士、中国海洋大学“蓝药人才”计划技术总师杜冠华的指导下，设计出更有针对性的动物实验方案，减少动物使用量31%，缩短药理毒理评价周期45天。

　　经过多轮攻关，一种海洋无脊椎动物——苔藓虫，进入到研究团队视野。苔藓虫骨骼化石被称为“海浮石”，是一种传统海洋中药，具有清肺化痰和止咳功效。而LY104的核心结构，便来源于此。

　　2021年11月，LY104项目在中国海洋大学青岛海洋生物医药研究院立项，新药研发一路闯关。但就在即将获批的冲刺阶段，研究团队在中试后续的纯化环节遇到原料药杂质含量超标这一“拦路虎”。

　　关键时刻，研究团队依据杜冠华提出的重结晶纯化方案开展技术攻坚，最终将杂质浓度严格控制在0.1%范围内。

　　临床前研究数据显示，LY104既能通过舒张支气管直接缓解呼吸困难症状，又可通过抑制肺部炎症反应改善肺功能，还能修复受损肺细胞，形成“对症+对因”的双重药理机制。

　　2025年8月，LY104注射液正式通过国家药品监督管理局技术审查，获得药物临床试验批件。

　　如今，LY104原料药临床试验正紧锣密鼓地推进，若进展顺利，将有望成为全球首款抗慢阻肺的海洋新药。

　　在郝杰杰看来，LY104的意义不止于一款新药：“它验证了一种新的研发路径，将系统的化合物评估、精准的药理学验证、高效的转化开发融为一体。该模式可复制到其他海洋药用生物资源中小分子活性物质的开发上——如此一来，我们离‘蓝色药库’的梦想就越来越近了!”

　　(本报记者 张胜 刘艳杰)

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